Положення лежать в основі сучасного істотно розширеного подання про механізм згортання крові



Скачати 178.71 Kb.
Дата конвертації31.12.2016
Розмір178.71 Kb.
Лекція 7

Механізми згортання крові(гемостазу).

Гемостаз. Згортання крові.

Одним із проявів захисної функції крові є її здатність до згортання. Згортання крові (гемокоагуляція) є захисним механізмом організму, спрямованим на збереження крові в судинній системі.

При порушенні цього механізму навіть незначне ушкодження судини може привести до значних крововтрат.

Перша теорія згортання крові була запропонована А. Шмідтом (1863-1864). Її принципові положення лежать в основі сучасного істотно розширеного подання про механізм згортання крові.

У гемостатичній реакції беруть участь: тканина, що оточує судину; стінка судини ; плазменні фактори зсідання крові; всі клітини крові, але особливо тромбоцити. Важлива роль у зсіданні крові належить фізіологічно активним речовинам, які можна розділити на три групи:

• сприяючі зсіданню крові;

• перешкоджаючі зсіданню крові;

•які сприяють розсмоктуванню тромбу, що утворився.

Всі ці речовини втримуються в плазмі й формених елементах, а також у тканинах організму й, особливо, у судинній стінці. По сучасних поданнях процес зсідання крові протікає в 5 фаз, з яких 3 є основними, а 2 - додатковими. У процесі зсідання крові беруть участь багато факторів, з них 13 перебувають у плазмі крові й називаються плазменними факторами. Вони позначаються римськими цифрами (I-XIII) див. таблиця 1. Інші 12 факторів перебувають у формених елементах крові (особливо, тромбоцитах, тому їх називають тромбоцитарними) і в тканинах. Їх позначають арабськими цифрами (1-12). Найважливіші з них фактор пластинок(ПФ – 3, або тромбоцитарний фактор 3- фосфоліпіди мембран); ПФ – 4 зв'язує гепарині прикорює процес зсідання крові; ПФ – 5-фібриноген, на частку якого припадає до 10% білка, що міститься у тромбоциті;ПФ – 6-тромбостенін, подібний до до акти нових і міози нових волокон, скорочуючись у присутності іонів кальцію срияє ущільненню стінки судин; ПФ – 10-серотонін; ПФ – 11 –фактор агрегації- АДФ, забезпечує скупчення тромбоцитів, цю ж функцію виконує простогландин – тромбоксан А2. Величина ушкодження судини й ступінь участі окремих факторів визначають два основних механізми гемостазу судинно- тромбоцитарний і коагуляційний.



Судинно -тромбоцитарний механізм гемостазу або первинним гемостазом. Цей механізм забезпечує гомеостаз у дрібних судинах (мікроциркуляторних) з низьким артеріальним тиском. Але при ушкодженні великих судин цього механізму не досить. Тут він виступає лише первинним гемостазом, з якого розпочинаються всі фази зупинки кровотечі. Після ушкодження судин послідовно запускаються етапи судинно-тромбоцитарного гемостазу.

1. Короткочасний(рефлекторний) спазм ушкоджених судин , що виникає під впливом судинозвужувальних речовин, що вивільняються із тромбоцитів (адреналін, норадреналін, серотонін, тромбоксан). Тромбоцитарна реакція, тобто реакція тромбоцитів на порушення цілісності судинної стінки, формується паралельно реакції самих судин на ушкодження — їхнє скорочення в місці ушкодження, шунтування крові вище ушкодженої ділянки

2. Адгезія (приклеювання) тромбоцитів до ушкодженої поверхні, що відбувається в результаті зміни в місці ушкодження негативного електричного заряду внутрішньої стінки судини на позитивний. Тромбоцити, що несуть на своїй поверхні негативний заряд, прилипають до травмованої ділянки. Найважливішим пазменним фактором адгезії тромбоцитів є глюкопротеїд, що синтезується ендотелієм судин, тобто фактор Вілебранда(він накопичується також і в тромбоцитах). Адгезія тромбоцитів завершується за 3-10 секунд.

3. Зворотна агрегація (скупчення) тромбоцитів у місці ушкодження. Перша хвиля агрегації тромбоцитів пов'язана з їхньою адгезією до пластинок, що приклеїлись рецепторами глікопротеїнів I й II до фактора Віллебранда, фібронектину й колагену субендотелію ушкоджених тканин. Друга хвиля агрегації викликана вивільненням АДФ із щільних гранул тромбоцитів, утворенням тромбоксану А2, у їхній мембрані, взаємодією мембранних глікопротеїнів ІІв-ІІІс із фібриногеном,а V - із тромбіном.

Другу хвилю агрегації тромбоцитів забезпечують тромбоксан А2 і тромбін. Потужним стимулом для утворення тромбоксану А2 є колаген і фактор Віллебранда, що активують фосфоліпазу A2. Тромбін, утворений на мембрані кров'яної пластинки, завдяки секреції нею фактора V і взаємодії його із глікопротеїном V, починає швидко діяти як сильний агрегаційний агент. Нові порції тромбоцитів стикаються з адгезованими тромбоцитами, починається агрегація знову принесених кров'ю клітин, і знову включаються вищеописані механізми, а це, у свою чергу, підсилює агрегацію нової партії тромбоцитів і т.д. В результаті утворюється пухка тромбоцитарна пробка-білий тромб, через який проходить плазма крові.

4. Необоротна агрегація тромбоцитів, при якій тромбоцити втрачають свою структурність і зливаються в гомогенну масу, утворюючи пробку, непроникну для плазми крові. Ця реакція: відбувається під дією тромбіну, що руйнує мембрану тромбоцитів, і веде до виходу з них фізіологічно активних речовин: серотоніну, гістаміну, ферментів і факторів зсідання крові. Їхнє виділення сприяє вторинному спазму судин . Звільнення фактора 3 дає початок утворенню тромбоцитарної протромбінази, тобто включенню механізму коагуляційного гемостазу. На агрегатах тромбоцитів утворюється невелика кількість ниток фібрину, у мережі яких затримуються формені елементи крові.

5. Ретракція тромбоцитарного тромбу, тобто ущільнення й закріплення тромбоцитарної пробки в ушкодженій судині за рахунок фібринових ниток і гемостаз на цьому закінчується. Але у великих судинах тромбоцитарний тромб, будучи неміцним, не витримує високого кров'яного тиску й вимивається. Тому у великих судинах на основі тромбоцитарного тромбу утворюється більше міцний фібриновий тромб, для формування якого включається ферментативний коагуляційний механізм.
Коагуляційний механізм гемостазу- формування й закріплення тромбів - вторинним коагуляційним гемостазом.

Цей механізм має місце при травмі великих судин і протікає через ряд послідовних фаз.



Перша фаза. Самою складною й тривалою фазою є формування протромбінази. Формуються тканинна й кров'яна протромбінази.

Утворення тканинної протромбінази(зовнішній шлях) запускаються тканинним тромбопластином (фосфоліпіди), що представляє собою фрагменти клітинних мембран і судини , що утворюються при ушкодженні стінок, і навколишніх тканин. У формуванні тканинної протромбінази беруть участь плазменні фактори IV, V, VII, X. Ця фаза триває 5-10 с. ІІІ+VІІ+Са++→Х+ V+ Са++ +ПФ3- активна протромбіназа.



Кровяная протромбіназа утворюється повільніше, ніж тканинна. Тромбоцитарний й еритроцитарний тромбопластин вивільняються при руйнуванні тромбоцитів й еритроцитів. Початковою реакцією є активація XII фактора, що здійснюється при його контакті з волокнами, що оголюються при ушкодженні судини , колагену. Потім фактор XII за допомогою активованого ним калікреїну й киніну активує фактор XI, утворюючи з ним комплекс. На фосфоліпідах зруйнованих тромбоцитів й еритроцитів завершується утворення комплексу фактор XII + фактор XI. Надалі реакції утворення кров'яної протромбінази протікають на матриці фосфоліпідів. Під впливом фактора XI активується фактор IX, що реагує з фактором IV (іони кальцію) і VIII, утворюючи кальцієвий комплекс. Він адсорбується на фосфоліпідах і потім активує фактора X. Цей фактор на фосфоліпідах утворить комплекс фактор Х + фактор V + фактор IV і завершує утворення кров'яної протромбінази. Утворення кров'яної протромбінази триває 5-10 хвилин.

Друга фаза. Утворення протромбінази знаменує початок другої фази зсідання крові - утворення тромбіну із протромбіну. Протромбіназа адсорбує протромбін і на своїй поверхні перетворює його в тромбін. Цей процес протікає за участю факторів IV, V, X, а також факторів 1 й 2 тромбоцитів. Друга фаза триває 2-5 с.

Третя фаза. У третій фазі відбувається утворення (перетворення фібриногену на фібрин) нерозчинного фібрину з фібриногену. Ця фаза протікає в три етапи. На першому етапі під впливом тромбіну відбувається відщіплення пептидів, що приводить до утворення желеподібного фібрин-мономеру. Потім за участю іонів кальцію з нього утвориться розчинний фібрин-полімер. На третьому етапі при участі фактора XIII і фибрінази тканин, тромбоцитів й еритроцитів відбувається утворення остаточного (нерозчинного) фібрину-полімеру. Фібриназа при цьому утворює міцні пептидні зв'язки між сусідніми молекулами фібрину-полімеру, що в цілому збільшує його міцність і стійкість до фібринолізу. У цій фібриновій мережі затримуються формені елементи крові, формується кров'яний згусток (тромб), що зменшує або повністю припиняє крововтрату.

Через деякий час після утворення згустку тромб починає ущільнюватися, і з нього видавлюється сироватка(плазма без фібриногену). Цей процес називається ретракцією згустку. Він протікає при участі скорочувального білка тромбоцитів (тромбостеніну) і іонів кальцію. У результаті ретракції тромб щільніше закриває ушкоджену судину й зближає краї рани.

Одночасно з ретракцією згустку починається поступове ферментативне розчинення фібрину, що утворився, - фібриноліз, у результаті якого відновлюється просвіт закупореної згустком судини . Ретракцію кров'яного згустку й фібриноліз виділяють як додаткові фази зсідання крові.

Порушення процесу зсідання крові відбувається при нестачі або відсутності якого-небудь фактора, які приймають участь у гомеостазі. Так, наприклад, відомо спадкоємне захворювання гемофілія, що зустрічається тільки в чоловіків і характеризується частими й тривалими кровотечами. Це захворювання обумовлене дефіцитом факторів VIII й IX, які називаються антигемофільними.



Система зсідання крові. Ця система забезпечує зупинку кровотечі, завдяки утворенню фібринових тромбів. У фізіологічних умовах більшість факторів зсідання крові втримується в ній у неактивному стані, у вигляді неактивних форм ферментів, позначуваних римськими цифрами: I, II, VIII, IX, X, XI, XII, XIII (табл.1.). Однак ушкодження судини або клітин крові приводить до активації цих ферментів. При цьому перехід в активний стан одного фактора викликає активацію наступного, утворюючи каскадну реакцію, що закінчується утворенням фібринових ниток, що формують мережу тромбу (мал.2.)

На початку цієї реакції в крові, у зоні ушкодженої судини утворюється активна протромбо-



Таблиця 1 Фактори зсідання крові

Фактор

Назва

Період напівжиття

Молекулярна маса

(дальтон)



Нормальна концентрація в плазмі мг/мл

І

ІІ

ІІІ



ІV

V

VІІ



VІІІс

VІІІФВ


ІХ

Х

ХІ


ХІІ

ХІІІ



Фібриноген

Протромбін

Тромбопластин( тканинний ф-р)

Іони кальцію

Проакцелерин

Проконвертин

Антигемофільний ф-р А

Фактор Вілебранда

Антигемофільний фактор В

Фактор Стюарта-Прауера

Антигемофільний фактор С-попередник плазменного тромбопластину

Фактор Хагемана

Фібрин стабілізуючий фактор

Плазміноген

Прекалікреїн

Високомолекулярний кініноген



3,7 доби

2, 8 доби

-

-

15-24 год



1,2- 6

5-12 год


24-40 год

20-24 год

32-48
40-48

48-52


5-12 днів

2,2 дні


-

-


340.000

72.500


-

-

330.000



48.000

1.000.000


57.000

59.000
160.000

76.000

320.000


90.000

85.000


150.000

1500-4000

150


0

0,9-1,2 ммоль/л

10

Менше 1


Менше 5
5

8
5


35

20

150



30

80


Рис.2. Схема послідовної активації факторів згортання крові.

а - активований.

кіназа, що перетворює неактивний протромбін у тромбін - активний протеолітичний фермент, відщеплюючий від молекули фібриногену 4 пептиди мономера. Кожний з мономерів має 4 вільні зв'язки. З'єднуючись ними один з одним, кінець до кінця, бік до боку, вони протягом декількох секунд формують волокна фібрину. Їхня мережа спочатку слабка, однак під впливом фібрин-стабілізуючого фактора (фактора XIII), також активованого в крові тромбіном у присутності іонів кальцію, у фібрині утворяться додаткові дисульфідні зв'язки й мережа фібринових волокон стає міцною. У цій мережі затримуються тромбоцити, лейкоцити, еритроцити й білки плазми, формуючи фібриновий тромб.

У крові втримуються й неферментні білки - акселератори, також позначаємі римськими цифрами (фактор V-проакцелирін, VII-проконвертин), що забезпечують прискорення в багато тисяч разів протікання реакції згортання крові при взаємодії з фосфоліпідними поверхнями тромбоцитів (із тромбоцитарним фактором 3), ділянками мембран (мікромебран) інших ушкоджених клітин .



Перетворення в тромбін протромбіну відбувається під впливом активної протромбокінази. Розрізняють два шляхи формування активної протромбокінази (мал.2) - зовнішній, виникаючий при ушкодженні судинної стінки й навколишніх тканин, і внутрішній - виникаючий при контакті крові із субендотелієм , компонентами сполучної тканини судинної стінки або при ушкодженні самих клітин крові.

При зовнішньому шляху з мембран клітин ушкодженої тканини в плазму вивільняється комплекс фосфоліпідів (тканинний тромбопластин або фактор III), разом з фактором згортання крові VII діючий як протеолітичний ензим на фактор X. Активований у такий спосіб фактор X у присутності іонів кальцію негайно з'єднується із тканьовими фосфоліпідами й фактором V. Цей комплекс і становить активну протромбіназу. Через кілька секунд після її формування частина протромбіну перетворюється в тромбін. тромбін, що утворився, діючи як протеолітичний фермент, активує фактора V, що додатково різко прискорює перетворення протромбіну в тромбін.

Внутрішній механізм зсідання крові запускається її травматизацією (поява зруйнованих тромбоцитів й еритроцитів) або контактом із субендотелієм , що активує фактора XII. Фактор ХІІа (а - активований) діє ензиматично на фактор XI і при взаємодії із тромбоцитарним фактором 3 і високо молекулярним киніногеном плазми перетворює його у фактор ХIа. Ця реакція прискорюється прекалікриїном плазми. ХIа активує фактор IX (антигемофільний фактор В). Після утворення фактора ІХа формується комплекс: "фактор IХа + фактор VIII (антигемофільний глобулін А,) + тромбоцитарний фактор 3 + іони кальцію". Цей комплекс активує фактор X. Фактор Ха утворить із фактором V і тромбоцитарним фактором 3 новий комплекс, називаний протромбіназою, що у присутності іонів кальцію в лічені секунди перетворює протромбін у тромбін.

Варто підкреслити досить важливу роль фосфоліпідної матриці (тромбоцитарного фактора 3) у підвищенні активності протромбокінази - при відсутності фосфоліпідної матриці її активність знижується в 1000 разів!

Порушення формування комплексу, що активує фактор X, супроводжується порушеннями гемостазу. Так, тромбоцитопенія, створюючи дефіцит тромбоцитарного фактора 3, приводить до геморагічного діатезу, дефіцит фактора IX викликає гемофілію В, дефіцит фактора VIII - гемофілію А.

Активація протромбокінази по зовнішньому шляху займає близько 15 секунд, а по внутрішньому - 2-10 хвилин. Активована протромбокіназа й іони кальцію перетворюють протромбін у тромбін. Кількість тромбіну, що утвориться, прямо пропорційно кількості активованої протромбокінази . Протромбін синтезується в печінці, для його утворення необхідний вітамін К, тому пошкодження печінки або гіповітаміноз К супроводжуються кровоточивістю.



Після утворення згустку через 30-60 хвилин починається його скорочення {ретракція). Вона пов'язана зі скороченням ниток актину й міозину тромбоцитів, а також мережі фібрину під впливом тромбіну й іонів кальцію. У результаті ретракції згусток стискується в щільну масу, тромб ущільнюється.

Протизсідальні механізми. Фізіологічні антикоагулянти підтримують кров у рідкому стані й обмежують процес тромбоутворення. До них відносяться антитромбін III, гепарин, протеїни "С" й "S", альфа-2-макроглобулін, нитки фібрину. На частку антитромбіну III (альфа-2-глобулін) доводиться 75% всієї антикоагулянтної активності плазми. Він є основним плазмовим кофактором гепарину, інгібірує активність тромбіну, факторів Ха, IXa, VIIa, XIIa. Його концентрація в плазмі досягає 240 мг/мл.

Гепарин — сульфатований полісахарид. Утворює комплекс із антитромбіном III, трансформуючи його в антикоагулянт негайної дії й в 1000 разів підсилюючи його ефекти, активуючи неферментний фібріноліз.

Протеїни "С" й "S" синтезуються в печінці при участі вітаміну К. Протеїн "С" інактивує активовані фактори VIII й V. Протеїн "S" різко знижує здатність тромбіну активувати фактори VIII й V. Нитки фібрину володіють антитромбінною дією, завдяки адсорбції на них до 85-90% тромбіну крові. Це допомагає сконцентрувати тромбін у згустку, що формується, і запобігти його поширенню по струму крові.

Ендотеліальні клітки неушкодженої судинної стінки перешкоджають адгезії тромбоцитів на ній. Цьому ж протидіють гепариноподібні з'єднання, які секретуються тучними клітинами сполучної тканини, а також простациклін, синтезований ендотеліальними й гладком'язовими клітками судини , активація протеїну "С" на ендотелії судини . Гепариноподібні з'єднання ендотелію (і гепарин крові) підсилюють антикоагуляційну активність антитромбіну III. Простациклін є потужним інгібітором агрегації тромбоцитів. У фізіологічних умовах він утворюється у венозні й артеріальних ендотеліальних клітинах з арахидоновоЇ кислоти, через етап формування ендоперекисів простагландинів. В результаті між утвореною в тромбоцитах проагрегаційною субстанцією — тромбоксаном А2 й антиагрегаціоною активністю простацикліну судинної стінки виникає динамічна рівновага, що регулює агрегацію тромбоцитів. Знижена або втрачена продукція простацикліну ділянкою ендотелію може бути однієї із причин агрегації кров'яних пластинок і вести до формування тромбу.



Тромбомодулінрецептор тромбіну на ендотелії судин взаємодіючи із тромбіном, активує білок "С", що володіє здатністю вивільняти тканинний активатор плазміногену зі стінки судини . Дефіцит білка "С" поєднується з підвищеною згортаємістю крові, зхильністю до тромбозів. Згортанню крові в судині попереджує й гладка поверхня ендотелію, що перешкоджає включенню внутрішнього шляху формування активної протромбінази. Мономолекулярний шар білка, адсорбований на поверхні ендотелію, відштовхує фактори згортання й тромбоцити, також попереджаючи згортання крові.

Фібринолізце процес руйнування {лізису) згустку крові, пов'язаний з розщепленням фібрину, фібриногену на дрібні фрагменти. Найважливіша функція фібринолізувідновлення просвіту судин, закупорених тромбами. Розщеплення згустку крові здійснюється системою ферментів, активними компонентами якої є плазмін - протеолітичний фермент, що розщеплює нитки фібрину (розриває пептидні зв'язку фібрину, у результаті чого фібрин розчиняється), а також фібриноген, фактори згортання крові V, VII, XII і протромбін.

В плазмі крові втримується неактивна форма ферменту плазміногену — білок плазміноген.

Існує кілька механізмів його активації. Одні з них пов'язані з вивільненням білкового тканинного активатора з ендотеліальних клітин на ділянці кров'яного згустку, що формується. Активувати плазміноген можуть також активований фактор згортання крові XII при взаємодії з калікриїном і високомолекулярним киніногеном, а також лізосомальні ферменти ушкодженої тканини. Активатором плазміногену є урокіназа, що утворюється в нирках і виділяється із сечею. В кров попадає її невелика кількість, і з нею зв'язано лише близько 15% загальної фібринолітичної активності. Активатором плазміногену є стрептокіназа бактерій. Даною дією стрептококів в інфікованих тканинах пояснюють розчинення плазмового згустку в лімфі й тканинній рідині й поширення інфекції.

Активний плазмін блокується антиплазмінами. Найбільш діяльним є α2-антиплазмин (α2-глобулін), здатний нейтралізувати 2/3 усього плазміну. Інший інгібітор фібринолізу — α2- макроглобулін. Продукти, що утворюються в ході фібринолізу, гальмують агрегацію тромбоцитів і формування волокон фібрину, гальмують фібриноліз. Лізис кров'яних згустків триває протягом декількох днів. Викид тканинних активаторів фібринолізу має місце під впливом фізичних навантажень, адреналіну, норадреналіну.

Зсідання крові може протікати під впливом факторів, що прискорюють і сповільнюють цей процес.

Фактори, що прискорюють процес зсідання крові:

• руйнування формених елементів крові й клітин тканин (збільшується вихід факторів, що беруть участь у зсіданні крові):

• іони кальцію (беруть участь у всіх основних фазах зсідання крові);

• тромбін;

• вітамін К (бере участь у синтезі протромбіну);

• тепло (зсідання крові є ферментативним процесом);

• адреналін.

Фактори, що сповільнюють зсідання крові:

• усунення механічних ушкоджень формених елементів крові (парафінування канюль й ємностей для взяття донорської крові);

• цитрат натрію (осаджує іони кальцію);

• гепарин;

• гірудин;

• зниження температури;

• плазмін.

Регуляція зсідання крові. Регуляція зсідання крові здійснюється за допомогою нейро-гуморальних механізмів. Збудженння симпатичного відділу вегетативної нервової системи, що виникає при страху, болі, при стресових станах, приводить до значного прискорення зсідання крові, що називається гіперкоагуляцією. Основна роль у цьому механізмі належить адреналіну й норадреналіну. Адреналін запускає ряд плазменних і тканинних реакцій.

По-перше, вивільнення із судинної стінки тромбопластину, що швидко перетворюється в тканинну протромбіназу.

По-друге, адреналін активує фактор XII, що є ініціатором утворення кров'яної протромбінази.

По-третє, адреналін активує тканинні ліпази, які розщеплюють жири й тим самим збільшується вміст жирних кислот в крові, що володіють тромбопластичною активністю.

По-четверте, адреналін підсилює вивільнення фосфоліпідів з формених елементів крові, особливо з еритроцитів.

Подразнення блукаючого нерва або введення ацетилхоліну приводить до виділення зі стінок судин речовин, аналогічних тим, які виділяються при дії адреналіну. Отже, у процесі еволюції в системі гемокоагуляції сформувалася лише одна захисно-пристосувальна реакція - гіперкоагулемія, спрямована на термінову зупинку кровотечі. Ідентичність зрушень гемокоагуляції при подразненні симпатичного й парасимпатичного відділів вегетативної нервової системи свідчить про те, що первинної гіпокоагуляції не існує, вона завжди вторинна й розвивається після первинної гіперкоагуляції як результат (наслідок) витрати частини факторів зсідання крові.

Прискорення гемокоауляції викликає посилення фібринолізу, що забезпечує розщеплення надлишку фібрину. Активація фібринолізу спостерігається при фізичній роботі, емоціях, больовому подразненні.

На згортання крові впливають вищі відділи ЦНС, у тому числі й кора великих півкуль головного мозку, що підтверджується можливістю зміни гемокоауляції рефлекторно. Вона реалізує свої впливи через вегетативну нервову систему й ендокринні залози, .гормони які володіють вазоактивною дією. Імпульси із ЦНС надходять до кровотворних органів, до органів, що депонують кров і викликають збільшення виходу крові з печінки, селезінки, активацію плазменних факторів. Це приводить до швидкого утворення протромбінази. Потім включаються гуморальні механізми, які підтримують і продовжують активацію зсідальної системи, і одночасно знижують дію протизсідальної. Значення умовно-рефлекторної гіперкоагуляції складається, видимо, у підготовці організму до захисту від крововтрати.



Система згортання крові входить до складу більш великої системи - системи регуляції агрегатного стану крові й колоїдів (PACK), що підтримує сталість внутрішнього середовища організму і її агрегатний стан на такому рівні, що необхідний для нормальної життєдіяльності шляхом забезпечення підтримки рідкого стану крові, відновлення властивостей стінок судин , які змінюються навіть при нормальному їхньому функціонуванні.


База даних захищена авторським правом ©lecture.in.ua 2016
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка