Лекція n3 Тема: " Патологія вакуолярної системи клітини " план



Скачати 155.99 Kb.
Дата конвертації12.11.2016
Розмір155.99 Kb.
ЛЕКЦІЯ N3

Тема: Патологія вакуолярної системи клітини



ПЛАН
  1. Патологія ендоплазматичного ретикулума:


- зміни гранулярної ендоплазматичної сітки та рибосом;

- зміни агранулярної ендоплазматичної сітки.


  1. Патологія комплексу Гольджі.

  2. Патологія лізосом та пероксисом.



Патологія ендоплазматичного ретикулума
За допомогою електронного мікроскопу у 1945 р. Портер, Клод, Фаллем на дуже тонких протоплазматичних пластинках фібробластів, що вирощені у культурі, виявили наявність сітки. У деяких місцях до цієї сітки були прикріплені зерна Палада (рибосоми). Під світловим мікроскопом скупчення порожнин з рибосомами (відповідає гранулярній ендоплазматичній сітці) надає цитоплазмі клітині базофілії. У нейронах вона отримала назву тигроїд або субстанція Ніссля.

Ендоплазматичний ретикулум (ЕР) в ци­топлазмі утворює численні сплетення, що представлені цистернами та канальцями, біля яких є пухирці. Він бере участь у форму­ванні ядерної мембрани і апарату Гольджі. Функція ретикулума різноманітна: зернистий ендоплазматичний рети­кулум - це місце білкового син­тезу, тоді як незернистий ре­тикулум відіграє роль у синтезі вуглеводів, в тому числі глікогену, синтезі та метаболізмі стероїдів і детоксикації ядів та отрут, які необхідно ней­тралізувати, Він також має відношення до регуляції вмісту кальцію.



Розвиток ЕР - це вираження синтетичної активності, що можна спостерігати в ацинусах підшлункової залози або плазмоцитах. Плазмоцит – це клітина сполучної тканини, що походить від моноцитів крові; продукує імуноглобуліни, має у цитоплазмі багато полірибосом, дуже розвинений ендоплазматичний ретикулум, порожнина якого заповнена імуноглобулінами. При умові накопичення та уповільнення екскреції продуктів синтезу в ЕР є утворення тілець Русселя - круглі включення, які виявляються у старих плазмоцитах. Русселівські тільця називають над­гробними пам’ятниками плазматичним клі­тинам. Показано, що в гепатоцитах при інтоксикації етіоніном, чотирьоххлористим вуглецем і піроміцином відбувається “дегрануляція шорсткого ЕР” - зменшення числа рибосом, зв’язаних з ЕР, і загального числа рибосом. Ці зміни зворотні і свідчать про зниження білкового синтезу. До того ж необхідно пам’ятати, що ЕР також є притулком для деяких вірусів, зокрема ретровірусів.

При патології ЕР можна спостерігати переважно два види морфологічних змін - гіперплазію та атрофію. Окрім того, ще виділяють: спрощення структури; дезагрегації (дисоціації) рибосом і полісом.
Зміни гранулярної ендоплазматичної сітки та рибосом
Гіперплазія гранулярної ендоплазматичної сітки і рибосом, тобто збільшення кількості цистерн та рибосом, світлооптично проявляється підвищенням базофілії цитоплазми і свідчить про підвищення інтенсивності білкового синтезу в клітині. При електронно-мікроскопічному дослідженні можна виявити підвищення синтезу і екскреції білка або на тлі посилення синтезу білка гальмування його виведення з клітини. У клітинах, що інтенсивно секретують та екскретують білок (на­приклад, в активних фібробластів), спостерігається гіперплазія гранулярної ендо­плазматичної сітки, цистерни розширені та майже пусті; при цьому комплекс Гольджі, що бере участь в екскреції синтезованого білка, добре розвинений. У клітинах, що інтенсивно секретують білок з порушенням його екскреції, в розширених гіперплазованих цистернах ендоплазматичної сітки з великою кількістю рибосом і полісом накопичується електроннощільний матеріал; іноді відбу­вається його кристалізація; комплекс Гольджі в таких випадках недостатньо розвинений.

Атрофія гранулярної ендоплазматичної сітки, тобто зменшення її розмірів, світлооптично представлена зниженням або зникнен­ням базофілії цитоплазми, а електронно-мікроскопічно - змен­шенням розмірів канальців і загального об’єму сітки, кількості та розмірів рибосом (мал. 13). Це свідчить про зниження білковосинтетичної функції клітини і як результат зниження його секреції (білковий дефіцит під час голодування при хворобах печінки; старіння).

Спрощення структури гранулярної ендоплазматичної сітки клітин свідчить про недостатнє їх диференціювання, часто зустрі­чається в клітинах злоякісних пухлин.

Дезагрегація (дисоціація) рибосом та полісом - проявляється у порушенні рибосомально-мембранних взаємовідносин, “неор­ганізованій” асоціації рибосом у полісоми. Ця патологія є виразом спрощення будови ендоплазматичної сітки; зустрічається у недиференційованої та пухлинної клітини та спостерігаються у диференційованих клітинах при кисневому голодуванні та дефіциті білка в організмі.

Ендоплазматична сітка і система оксигеназ зі змішаною функцією

Деякі чужерідні речовини, що підлягають метаболізму в ендоплазматичній сітці, здатні взаємодіяти з макромолекулами клітини, що призводить до її пошкодження. Каталізаторами таких мета­болічних процесів в ендоплазматичній сітці є група спорідне­них NADH- і 02-залежних ферментів. Це - монооксигенази (гідроксилази) або оксигенази із змішаною функцією (ОСФ). Оксигенази - гемовмісні ферменти класу оксиредуктаз, що каталізують процеси вільного окислення субстрату шляхом приєднання двох атомів кисню. Моноксигенази приєднують 1 атом кисню до субстрату й ще 1 атом використовується для окислення НАДФН2 . Кисень включається до субстрату безпосередньо. Функція оксигеназ - пластична. Субстратами є холестерин, стероїди, ненасичені жирні кислоти.

Головною оксигеназою цієї системи є цитохром-Р-450. Вона знайдена в ендоплазматичній сітці клітин багатьох органів (печінка, легені, кишки, кора наднир­кових залоз, шкіра). Ця система може, крім гідроксилування сте­роїдів, утилізувати деякі ліпофілні ендогенні (жирні кислоти) і екзогенні (лікарські препарати, органічні розчинники, карциногени) речовини. Метаболізм сторонніх ліпофільних речовин потребує складної взаємодії ряду ферментативних процесів, в яких си­стема ОСФ - цитохром Р-450 посідає центральне місце. Такий метаболізм не завжди призводить до інактивації метаболічних речовин. Можливе утворення реакційноздатних оксигенованих продуктів, які взаємодіють з нуклеїновими кислотами і білками клітини, що призводить до їх пошкодження. Основний механізм такого пошкодження - це генерація супероксидних радикалів 02 і перекису водню, що індукують переокислення ліпідів.
Патологія рибосом
У клітині є рибосоми: вільні і зв’язані з мемб­ранами ендоплазматичного ретикулуму. Локалізація рибосом пов’язана з типом синтезуючих білків: для власних потреб та на експорт. Рибосоми, асоційовані з мембранами ЕР, виявляються в усіх секретуючих клітинах.

В умовах патології рибосоми мають вигляд добре окреслених геометричних фігур. Наприклад, в пухлинних клітинах лімфоми Беркітта у вигляді спіралі. Аналогічні зміни спо­стерігаються в клітинах при гіпотермії, при кисневому голодуванні та дефіциті білка в організмі.


Зміни агранулярної ендоплазматичної сітки
Агранулярна ендоплазматична сітка - це система розгалужених каналь

ців, вакуолей і цистерн, на мембранах яких, на відміну від гранулярної EC, відсутні рибосоми. Функції агранулярної EC: синтез ліпідів, ліпопротеїдів, стероїдних гормонів, вуглеводів (синтез глікогену), дезактивація різних шкідливих речовин та лікарські препаратів.

Агранулярна сітка може зазнавати ряд морфологічних змін, що відображають порушення її різноманітних функцій. Серед них головні: гіперплазія і атрофія.

Гіперплазія мембран ендоплазматичної сітки виявляється як розширення її канальців. При цьому спостерігають посилення інтенсивності синтезу ряду речовин (білків, ліпідів, лікарських препаратів). До того ж часто приєднується ще порушення внутрішньоклітинного транспорту, тому що у розширених канальцях ендоплазматичної сітки накопичуються продукти синтезу, комплекс Гольджі при цьому редукований. Показано, що дефіцит ферментів при ферментопатіях уповільнюється внутрішньоклітинний транспорт з накопиченням білків і води в розширених цистернах ендоплазматичної сітки, викликаючи гідропічну дистрофію або ліпідів і ліпопротеїдів - жирову дистрофію.

Біохімічно доведено, що в канальцях агранулярної EC при отруєнні збільшується кількість ензимів, які відповідають за детоксикацію. Подібні зміни неспецифічні і спостерігаються при дії афлотоксину, тетрахлористого вуглецю, ДДТ, диметилнітрозаміну, фосфору, прогестерону, при вірусних інфекціях або пухлинах (гепатома).



Атрофія, а потім і редукція гладкої ендоплазматичної сітки виникає при гострому або хронічному пошкодженні клітин різними отрутами і токсичними речовинами, а також при білковому голодуванні.

Патологія апарату Гольджі

Апарат Гольджі - один із найбільш відомих органоїдів. Був виявлений у нервових клітинах Каміло Гольджі. Тільки у 1954 р. Дальтон з’ясував, що апарат Гольджі (АГ) утворений сплющеними мішечками, вакуолями, дрібними пухирцями. Весь цей комплекс мембранних утворень називають діктіосомою, вона має дві поверхні (випукла прокси­мальна та вігнута дистальна). У секреторних клітинах АГ локалізовано в апікальній частині клітини. Він дуже розвинений у клітинах, які секретують слиз або які знаходяться у стані слизового та колоїдного перероджнення. Функції комплексу Гольджі: накопи­чення, хімічна модифікація та дозрівання продуктів синтезу, маркування, упаковка та участь в утворенні лізосом.

Морфологічні прояви порушень секреторної функції АГ виявляються у вигляді гіперплазії або атрофії .

Гіпертрофія комплексу Гольджі проявляється у збіль­шенні площі його мембран і кількості секре­торних гранул за рахунок гіперплазії мембран. В результаті цього підвищується сек­реція білків, глікопротеїдів і полісахаридів. При цьому зростає кількість секреторних гранул і везикул в цитоплазмі та за межами комплексу Гольджі. Як правило гіпертрофія комплексу Гольджі поєднується з гіперплазією ендоплазматичної сітки. Коли ж синтез тих або інших речовин випереджає їх секрецію і виведення, ці речовини вибірково накопичуються в гіпертрофованому комплексі Гольджі та можуть його пошкоджувати. Таким є, наприклад, накопичення жовчі в комплексі Гольджі гепатоцитів при холестазі. Холестаз – зупинка виведення жовчі з жовчних протоків.

Атрофія комплексу Гольджі супроводжується редукцією (зменшенням) вакуоль і навіть повною втратою секретopниx гранул і вакуолею та зниження його функціональної активності. Однією з причин такого зниження може бути недостатність білкових запасів в організмі (білкове голодування); при цьому ендоплазма­тична сітка те ж атрофічна, в цитоплазмі мало секреторних гранул. Іншою причиною зниження функції АГ є “пошкодження” клітинного конвеєру, тобто порушення взаємодії з ендоплазматичною сіткою. У таких випадках виявляється гіперплазія ендоплазма­тичної сітки та підвищення її функціональної активності, у цитоплазмі багато секреторних гранул і вакуолей.

Патологія лізосом

Значення лізосом у патології клітин різноманітне, і важко уявити патологічний процес, в якому вони б не брали участі.

Відкриті лізосоми у 1955 р. Де Дювом при диференційному центрифу

гуванні, коли він виділив нову фракцію, проміжну між мітохондріями ( за наявністю цитофхромоксидази) та мікросомною фракцією (мембрани ендо

плазматичної сітки, за наявністю глюкозо-6-фосфатази). Нова фракція вмі-

щувала ряд ферментів, активних при кислих рН.

На сьогодні відомо, що лізосоми - це азурофільні гранули нейтрофілів, гранули печінкових та ниркових клітин, тощо.

Отже, лізосоми (лат. lysosomae) — мембранні органели загального призначення. Вони мають вигляд електроннощільних утворень круглої форми діаметром 0,2-0,4 мкм, які містять біля 60 гідролітичних ферментів, основною функцією яких є розщеплення в клітині цілого ряду речовин (внутрішньоклітинне травлення). На зовнішній поверхні їхніх мембран є рецептори. Установлено, що лізосоми здатні активно переміщуватись у клітині. Ферментами лізосом є білки, які синтезуються в гранулярній ендоплазматичній сітці, і за допомогою транспортних везикул переносяться до комплексу Гольджі, де до них приєднується вуглеводний компонент. Ферменти лізосом численні- це гідролази. Серед них одна - естераза - кисла фосфатаза, що добре виявляється гістохімічним методом Гоморі та є маркером лізосом. Від транс-полюсу АГ відокремлюються пухирці - первинні лізосоми. Окрім первинних лізосом, у клітині можуть бути і вторинні та третинні лізосоми. При взаємодії первинної лізосоми з піноцитозними пухирцями (фагосома з рідким вмістом) утворюється інший тип вторинної лізосоми. Вторинна лізосома з залишками неперетравлених речовин отримала назву залишкове тільце або телолізосома. Після розчинення лізосомальної мембрани вони довгий час знаходяться в цитоплазмі, лише іноді покидають клітину.Одні з них по­кидають клітину шляхом екзоцитозу, інші - клазматозу. Клазматоз - (гр. клазма - фрагмент) - описав Ранв’є (1890 р.), явище при якому вирости клітинної поверхні відриваються від поверхні і попадають у міжклітинний простір. Лізосоми можуть зливатися з пошкодженими фрагментами клітини (мітохондріями, ендоплазматичною сіткою та ін.), утворюючи аутофагосоми. Аутофагічна діяльність лізосом відіграє важливу роль при фізіологічній регенерації окремих внутрішньоклітинних структур, в процесах ембріогенезу, морфогенезу, та диференціювання клітині. З аутофагосомами у клітинах пов’язано накопи­чення пігменту — ліпофусцину, який називають “пігментом старіння” і виявляють у нервових клітинах мозку, печінки та м’язових волокнах. Гранули ліпофусцину розглядаються деякими авто­рами як продукти розпаду ліпопротеїдів мембран і носять назву “пігмент зношування клітини”. Ліпопігментами позначають групу цитоплазматичних гранул і включень від жовтого до темно-коричневого кольору, які вміщують білки та важкорозчинні ліпіди. Їх колір обумовлений продук­тами окислення і полімеризації ненасичених жирних кислот. Лізосомне походження ліпопігментів підтверджене біохімічними, гісто­хімічними та електронно-мікроскопічними методами дослідження. До ліпопігментів належить і цероїд, який утворюється в мак­рофагах.

Отже, лізосоми не тільки “органи” внутрішньоклітинного травлен­ня, про що говорить їх назва, але й “убивці” клітини; вони при­четні як до фагоцитозу, так і до аутофагії.

Фізіологічна і патологічна активність лізосом залежить в основному від двох факторів: 1) стану (стабілізації) мембран лізосом і 2) активності їх ферментів. Патологія лізосом пов’язана з дестабілізацією лізосомних мембран та лізосомними ферментопатіями, які призводить до накопичення в клітині ряду початкових або проміжних продуктів обміну.

На відміну від більшості органел лізосомам притаманне катаболічна, а не анаболічна функція. Цю функцію лізосоми здійснюють за допомогою ендоцитоза та аутофагії.

Ендоцитоз дуже часто спостерігається в проксимальних звивистих канальцях нирок. Протеїни, особливо з низькою молекулярною масою, після проходження через гломерулярний фільтр реабсорбуються і накопичуються лізосомами клітин епітелію звивистих канальців нирок. Мабуть, саме це явище Вірхов описав під назвою “мут­не набухання”. Наявність в клітинах ка­нальців нирок гранул з позитивною реакцією на кислу фосфатазу при багатьох протеїнуріях свідчить про їх лізосомне походження

Здатність лізосом захоп­лювати та руйнувати власні структури клітини (аутофагія) пояснює, яким чином великі молекули, такі як глікоген і феритин, можуть проника­ти до цих органели. Механізм аутофагії починається з утворення навколо ділянки цитоп­лазми системи гладких мембран, які охоп­люють циркулярно цю ділянку і зливаються з первинними лізосомами. Цей феномен має назву «фокальний клітин­ний некроз». Мабуть він відіграє роль регулятора цитоплазми. Припускають, що таким чином клітина контролює число мітохондрій, репродукція яких здійснюється більш-менш автономно.

Дестабілізація мембран лізосом

До дестабілізації (лабілізації) мембран лізосом можуть призвести впливи різних речовин і агентів - лабілізаторів мембран лізосом (наприклад, так звані прозапальні вітаміни A, D, К та. ін.). Пошкоджувати мембрани лізосом можуть також деякі мікотоксини, різні канцерогенні речовини, фосфоліпази, активатори і продукти перекисного окислення, двоокис кремнію. Дестабілізуючий вплив на мембрани лізосом мають гіпоксія, порушення кислотно-лужної рівноваги, голодування і білкова недостатність, зміни гормонального статусу, шок, травми, великі оперативні втручання.

Дестабілізація (лабілізація) лізосомних мембран проявляється у вигляді тріщин і розривів. У цих випадках гідролази дифундують у клітину, що призводить до її некрозу або прогресуючого руйнуван­ня шляхом самоперетравлення.

Антагоністами лабілізаторів мембран лізосом є стабілізатори їх мембрани, які захищають її від зовнішнього впливу. До них відносяться холестерол, кортикоїди, вітамін Е в малих дозах, антигістамін. Вони підвищують резистентність клітин. Лізосоми продукують також велике число інактиваторів агресивних агентів, наприклад, при за­паленні, імунних реакціях, інтоксикації. Коли ця функція надмірна і перевищує силу агресії або блокує її природу, лізосоми не беруть більше участі в гомеостазі. Вони ста­ють анормальними і розтягненими.

Серед патологічних ста­нів, які пов’язані з пошкодженням лізосомальних мембран, найбільш вивчені хвороби суглобів. У патогенезі цих хвороб важлива роль належить комплексу ферментів, які звільнюються з лізосом. В основному, це кислі гідролази і, перш за все, протеази типу катепсину Д, які здатні руйнувати глікопротеїдні структури хряща, а також глюкуронідази, колагенази і катіонні білки. Речовини, що стабілізують лізосомальні мембрани (до них належать і саліцилати – солі саліцилової кислоти, наприклад: аспірін), значно зменшують ступінь запалення.

Одним з перспективних напрямків лікування пухлин особливу увагу заслуговують лікарські препарати, що діють на лізосомальні ферменти. Так, при дії цитотоксину або його комбінацій з вітаміном А виявлено збільшення кількості лізосом у клітинах, активація кислої фосфатази та вихід її в цито-

плазму, що приводить до виникнення дистрофічних змін у клітинах пухлин, затримує їхній ріст.

Хвороби накопичення

Серед спадкових хвороб, пов’язаних з порушенням функції лізосом, які називаються лізосомними хворобами, перш за все слід назвати спадкові лізосомні ензимопатії. Вони є наслідком первин­ної генної мутації і проявляються недостатністю чи повною відсутністю певного ферменту, або синтезом білкових молекул із зниженою біокаталітичною активністю. Дефект (відсутність) одного або де­кількох лізосомних ферментів призводить до накопичення в клітині речовин. Тому спадкові лізосомні ензимопатії віднесені до групи хвороб накопичення або тезаурисмозів.

На практиці мова йде не про зайве утворення різноманітних субстанцій, а про уповільнен­ня або зупинку руйнування їх метаболітів при нормальному синтезі.

Група спадкових лізосомних ензимопатій досить велика. Вона яскраво представлена серед глікогенозів (хвороба Помпе), гангліозидозів (хвороби Тея-Сакса, Сандхофа, ювенільний гангліозидоз), гепатозів (хвороби печінки, при якій виявлено дистрофію паренхіми внаслідок первинного порушення обміну речовин у гепатоцитах), ожирін­ня (недостатність ліпаз адипоцитів).

Вираз «лізосомні хвороби» відображає генетичний дефіцит лізосомних ферментів, а не власне пошкодження лізосом. Існує рідкісна хвороба Шедіака-Хігачі, при якій виявляються великі гранули в пошкоджених лізосомах полінуклеарів крові (застарілий термін, це нейтрофіли крові).

Феномен накопичення в лізосомах міді та феритину при гемохроматозі лежить в основі хвороби Вільсона.



Патологія пероксисом


Пероксисоми (peroxysoma) — мембранні органели спеціального призначення. Це округлої форми структури діаметром 0,2-0,5 мкм. Вони мають гранулярний матрикс, у центрі якого може бути кристалоподобна структура (серцевина, нуклеоїд). Гістохімічним маркером пероксисом є фермент каталаза, який розщеплює токсичний для клітини перексид водню, що утворюється в процесі перекисного окислення.

Пероксисоми мають назву ще мікротільця, вони містять безліч ен­зимів, таких як Д-аміноацидоксидаза, каталаза та уриказа (звідси назва - урикосоми). Ферменти пероксисом синтезуються на вільних рибосомах у цитозолі, далі поступають до агранулярного ЕР та відділяються від нього у вигляді пероксисом.

Основна функція пероксисом — утилізація хімічно активного атомар-

ного кисню, а також розщеплення етилового спирту, сечової кислоти, регу-

ляція обміну ліпідів.

При багатьох хворобах людини виявлено зміни пероксисом, які торкаються їх кількості та структурних компонентів.



Збільшення кількості пероксисом і підвищення каталазної активності в гепатоцитах і нефроцитах можна виклика­ти в експерименті за допомогою низки медикаментозних препа­ратів, які мають гіполіпопротеїнемічними властивостями , в міокардіоцитах — при тривалому вживанні етанолу.

Збільшення їх кількості в гепатоцитах описане при вірусному гепатиті, в кардіоміоцитах при тривало­му впливові етанолу. Зміни структури урикосом були описані при хворобах Менкеса і Вільсона.



Зменшення кількості пероксисом, особливо в гепатоцитах, викли­кають в експерименті за допомогою речовин, що гальмують синтез каталаз, або відміною стимуляторів цього синтезу, а у людини в печінці спостерігають при запаленні та при пухлинному рості. Значні дефекти пероксисом виявлені при гіперліпідемії та гіперхолестеринемії, причому руйнування пероксисом відбувається шляхом аутолізу або аутофагії.

Зміни нуклеоїду та матриксу пероксисом. У людини руйнування матриксу перок­сисом знаходять при ішемічному некрозі та вірусному гепатиті. Стосовно нуклеоїду можлива як його деградація (гепатоцеребраль-

на дистро­фія), так і новоутворення у пероксисомах при ідіопатичному холестазі.


Пероксисомні хвороби
На сьогодні відомо три синдроми, які розглядають як спадкові пероксисомні хво­роби: акаталаземія, цереброгепаторенальний синдром Целлвегера і системна недостатність карнітину.

Акаталаземія — захворювання, в основі якого лежить різке зниження активності каталази в печінці та інших органах внаслідок її зниженої термостабільності. Основним клінічним синдромом цього захворювання є гангренозна ротова порожнина, укрита виразками.

Цереброгепаторенальний синдром Целвегера характеризується від-

сутністю пероксисом в гепатоцитах; зниженням каталазної активності печінки до 20% і менше; редукцією ендоплазматичного ретикулуму; атрофією і зменшенням числа мітохондрій; збільшенням в гепатоцитах кількості гранул глікогену та ліпідних вакуоль. Ведучим клінічним проявом недостат­ності пероксисом є порушення синтезу жовчних кислот.



Система недостатності карнітину характеризується міопа­тією з періодичними порушеннями функції печінки та головного мозку. Значний дефіцит карнітину (вітамінна сполука) виявляється в скелетних м’язах, печінці, плазмі крові. Ця патологія супро­воджується окисленням жирних кислот в скелетних м’язах, печінці, плазмі крові. В клініці спостерігається міопатія з періодич­ними порушеннями функції печінки та головного мозку.





База даних захищена авторським правом ©lecture.in.ua 2016
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка