Лекція №1 Цукровий діабет. Сучасна класифікація, етіологія, клініка, діагностика. Актуальні питання ангіо- та нейропатій



Сторінка1/4
Дата конвертації24.11.2016
Розмір0.52 Mb.
  1   2   3   4
Лекція №1

Цукровий діабет. Сучасна класифікація, етіологія, клініка, діагностика. Актуальні питання ангіо- та нейропатій.
1. Гормони, які продукуються в острівцях Лангерганса, їх біологічна дія

Ендокринна частина підшлункової залози включає острівці Лангерганса, які складаються з декількох видів клітин, що секретують окремі гормони: a- клітини продукують глюкагон, b- клітини – інсулін, D- клітини – соматостатин, G-клітини – гастрин, РР (F) – клітини – панкреатичний поліпептид (антагоніст холецистокініну). Функція Е- клітин остаточно не з’ясована. G-клітини є камбіальними і з них можуть утворюватися інші види клітин. Кількість острівців Лангерганса становить від 170000 до 2000000 (у середньому 4000 на 1 г залози). Вони виникають у плода величиною 54 мм, а при величині його 80 мм (10 – 12 тижнів) розпочинають продукувати інсулін. Інші гормони розпочинають продукуватися в 16 –18 тижнів. Кількість клітин в острівцях Лангерганса у різних частинах підшлункової залози неоднакова: у головці a-клітин 1%, b-клітин 21%, D-клітин 2%, РР-клітин 76%, а тіло і хвіст містять a-клітин 11%, b-клітин 85%, D-клітин 3%, РР-клітин 1%.




Гістологічна будова острівців Лангерганса

ІНСУЛІН. Виділений канадськими вченими Бантингом і Бестом у лабораторії професора Маклеода в 1921 р. і у січні 1922 р. введений хворому на цукровий діабет хлопчику. З цього часу розпочато промислове виробництво інсуліну. Структура інсуліну була розшифрована у 1953 р.: білок, що складається з 2 амінокислотних ланцюжків (А – 21 амінокислота і В – 30 амінокислот) які з’єднуються двома S–S містками. Філогенетично інсулін - дуже древня молекула, інсуліноподібні речовини виявлено у бактеріях та дріжджах. За хімічною структурою до людського інсуліну найближчий інсулін свині (відрізняється однією амінокислотою у 30-ому положенні ланцюжка В), великої рогатої худоби (відрізняється 2 амінокислотами). Синтез інсуліну в b-клітинах відбувається в декілька етапів. Спочатку утворюється препроінсулін, молекула якого утворена з 110 амінокислотних залишків і який є біологічно малоактивним (близько 10% від біологічної активності інсуліну). З нього на рибосомах ендоплазматичної сітки відщеплюється під дією пептидази препептид і утворюється проінсулін. У пластинчатому комплексі (апарат Гольджі) від проінсуліну під впливом протеаз відщеплюється С-пептид (складається з 27 – 33 амінокислот), і молекула інсуліну стає біологічно активною. Із пластинчатого комплексу інсулін і С-пептид поступають у везикули b-клітин, де з’єднуються з цинком і у кристалічному виді депонуються в секреторних везикулах. Під впливом різних стимулів везикули рухаються до цитоплазматичної мембрани і шляхом екзоцитозу вивільнюють інсулін і С-пептид у кров. Механізм стимуляції та секреції інсуліну з b-клітин до кінця не з’ясований, пов’язаний з впливом цАМФ і іонів кальцію (Са++).

Кількість молекул інсуліну і С-пептиду, які надходять у кров, є однаковою, що дозволяє за кількістю С-пептиду свідчити про здатність b-клітин продукувати інсулін. До недавнього часу вважали, що С-пептид не має біологічного значення. Однак в останні роки отримані дані про наявність у С-пептиду певної біологічної активності:



  • Знижує вміст глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) у крові;

  • Стимулює засвоєння глюкози у м’язах;

  • Посилює ефекти інсуліну, зменшує інсулінорезистентність;

  • Стимулює Na+, K+АТФ-азу у тканинах нирок і нервів;

  • Покращує стан нервової системи при нейропатіях;

  • Знижує вміст білка у сечі і покращує стан капілярів сітківки.

У нормі добова потреба в інсуліні близько 50 ОД, підшлункова залоза дорослої людини містить 150 – 250 ОД.

Після вивільнення у кров інсулін по системі ворітної вени надходить в печінку, де під впливом ферменту інсулінази близько половини його інактивується. Частина інсуліну, яка не зруйнувалась у печінці, зв’язується з білками, а інша частина залишається у вільному стані. Співвідношення цих форм інсуліну регулюється рівнем глікемії: за гіперглікемії підвищується кількість вільного інсуліну, при зниженні глікемії переважає зв’язаний. Вільний інсулін діє на всі інсуліночутливі тканини, а зв’язаний – тільки на жирову (в ній є пептидази, які вивільнюють інсулін). Окрім печінки, інактивація інсуліну відбувається в нирках (20 – 40%), м’язах, жировій тканині та плаценті. Період напіврозпаду інсуліну становить 30 хв.

Головним стимулятором продукції інсуліну є глюкоза – при збільшенні глікемії синтез інсуліну підвищується, а зменшення глікемії призводить до його зменшення. Синтез та вивільнення інсуліну стимулюють також АКТГ, СТГ, глюкагон, глюкокортикоїди, амінокислоти (аргінін, лейцин), секретин, гастрин, панкреозиміншлунковий інгібуючий поліпептид, b-адреностимулятори, сульфаніламідні препарати, парасимпатична стимуляція.

Пригнічують синтез інсуліну соматостатин (одночасно інгібує і секрецію глюкагону), адреналін, гіперліпідемія, симпатична стимуляція.

Певний вплив на регуляцію секреції інсуліну має нервова система, зокрема, блукаючий нерв через його холінергічні волокна з продовгуватого мозку. Гіпоталамічна регуляція ендокринної функції підшлункової залози здійснюється паравентрикуловагальним (парагіпофізарним) шляхом.

Механізм дії інсуліну. Біологічний ефект інсуліну реалізується шляхом з’єднання його із специфічними рецепторами клітинної цитоплазматичної мембрани. Після цього через аденілатциклазу сигнал передається на систему цАМФ, яка і регулює синтез білка та засвоєння глюкози за участю кальцію і магнію. Кількість рецепторів до інсуліну не є сталою величиною і постійно змінюється (за 1 год. їх утворюється понад 2 млн.) і кількість їх на окремих тканинах також різна: на гепатоциті їх близько 250000, на адіпоциті – 50000, на м’язових клітинах – 6500 – 7000. Рецептор виконує три основні функції: 1) з високою точністю розпізнає молекулу інсуліну і комплексується з нею; 2) опосередковує передачу відповідного сигналу, направленого на активізацію внутрішньоклітинних обмінних процесів; 3) здійснює ендоцитоз (заглиблення у клітину) комплексу гормон-рецептор. Після заглиблення комплексу “гормон-рецептор” у клітину утворюється специфічний (піноцитотичний) пухирець, який відщеплюється від мембрани і взаємодіє з ендоплазматичним ретикулумом, мікросомами, ядерними структурами, лізосомами на апараті Гольджі, де і відбувається його деградація. Внаслідок цього інсулін активує процеси дефосфорилювання ядерних білків, змінює обмін мРНК, що супроводжується ефектами біологічної дії інсуліну.

Біологічна дія інсуліну полягає у забезпеченні транспорту глюкози через мембрану клітин м’язової, печінкової та жирової тканин (під впливом інсуліну швидкість надходження глюкози в клітину збільшується у 20-40 разів). Безпосередній транспорт глюкози через мембрану клітини здійснюється білками-транспортерами: Na-глюкозний транспортер (симпотер) і 5 ізоформ транспортерів класу ГЛЮТ. Інсулін посилює процеси засвоєння глюкози (фосфорилювання, окислення, утворення глікогену та жирів), стимулює синтез ліпідів і пригнічує ліполіз, послаблює активність глюкозо-6-фосфатази, посилює утворення макроергічних сполук, стимулює транспорт амінокислот через цитоплазматичну мембрану клітин, послаблює глюконеогенез із білка та сприяє його синтезу з амінокислот.

ГЛЮКАГОН відомий як гіперглікемічний глікогенолітичний фактор, антагоніст інсуліну. Продукується a-клітинами острівків Лангерганса. Інактивація глюкагону проходить у печінці і нирках.

Біологічна дія: посилює глікогеноліз, ліполіз, кетогенез, гліконеогенез з амінокислот, зменшує глікогенез, ліпогенез, синтез білка, зменшує рівень кальцію та фосфору у крові, посилює вихід калію з печінки (може приводити до гіпокаліємії). При гіперглікемії має “інсулінотропний” ефект.

Секреція глюкагону посилюється при гіпоглікемії, голодуванні, підвищенні рівня амінокислот у крові. Пригнічують секрецію глюкагону гіперглікемія, зменшення рівня іонів кальцію, підвищення концентрації жирних кислот у крові.

Розрізняють 2 види глюкагону:


  • панкреатичний (описаний вище)

  • кишковий – глюкагоноподібний пептид –1(GLP –1), який синтезується a- клітинами слизової кишечнику. GLP –1 посилює ліполіз, глікогеноліз, стимулює секрецію інсуліну після їжі. Посилює стимулюючу дію глюкози на b-клітини.

ЛІПОКАЇН продукується епітелієм вивідних протоків підшлункової залози.

Біологічна дія проявляється у посиленні дії харчових факторів, утворенні ліпідів і окисленні жирних кислот у печінці, посиленні виходу жиру з печінки.

СОМАТОСТАТИН вперше виділений із гіпоталамуса у 1973 р. Продукується D-клітинами острівців Лангерганса. У тканинах існує у вигляді 2 форм: а) білка, що складається з 14 амінокислотних залишків (продукується у ЦНС), і б) білка з 28 амінокислотних залишків (продукується D-клітинами). Обидва види є біологічно активними. Період напіврозпаду 5 хв.

Біологічна дія: має пряму дію на ЦНС, впливає на моторну і секреторну функцію травної системи – пригнічує моторику шлунку, секрецію соляної кислоти і пепсину, секрецію жовчі та ферментів підшлункової залози, дію кишкових гормонів. Він інгібує синтез інсуліну, глюкагону та інших гормонів. Стимуляція соматостатину шлунково-кишковими гормонами і, навпаки, пригнічення соматостатином їх вивільнення здійснюється за принципом зворотного зв’язку.

Окрім вказаних механізмів, D-клітини, займаючи проміжне місце між a- клітинами (розміщені по периферії острівця) і b- клітинами (сконцентровані у центрі острівця), виконують і так звану паракринну функцію: здійснюють місцеву дію шляхом транспорту глюкози безпосередньо від однієї клітини до іншої, можливо, навіть без виходу гормону у кров.



РР - РЕЧОВИНА (панкреатичний поліпептид). Складається з 36 амінокислот. Метаболічні та функціональні властивості його остаточно не вивчені. Вважають, що він стимулює секрецію шлункового соку і пригнічує секрецію підшлункової залози. У хворих на ЦД кількість клітин, що продукують РР – гормон зростає.
2. Фізіологія та патофізіологія обміну речовин

2.1. Обмін вуглеводів

Вуглеводи, які надходять в організм, використовуються здебільшого як енергетичний матеріал. Енергія утворюється при окисленні глюкози. Розщеплення вуглеводів розпочинається ще у ротовій порожнині і продовжується у шлунково-кишковому тракті. Глюкоза всмоктується в кишках у результаті фосфорилювання в 2 етапи:

1. У стінці кишечнику внаслідок фосфорилювання утворюється гексозомонофосфат. Після всмоктування у кров фосфорильована глюкоза розпадається на первинні сполуки;

2. У печінці відбувається повторне фосфорилювання глюкози і утворюється глюкозо-6-фосфат (Г-6-Ф).

Обидва етапи активуються інсуліном через ферментні системи і потребують енергетичних затрат. Подальший обмін глюкози відбувамється декількома шляхами:

1. 18% Г-6-Ф йде на утворення глікогену. 1 молекула глікогену складається з 2 –20 тис. молекул глюкози. Процес утворення глікогену називається глікогенез. Кількість глікогену у печінці 65 г/кг (100 – 120 г), у м’язах – близько 14 г/кг (400 – 450 г).

2. 2% глюкози окислюється у пентозному (гексозомонофосфатному) циклі у печінці, надниркових залозах, жировій тканині, еритроцитах. У хворих на ЦД у цьому циклі окислюється до 6% глюкози.

Значення циклу: у циклі відбувається утворення рибозо-5-фосфату (необхідний для синтезу РНК) та NADРH (необхідний для синтезу жирних кислот, холестерину, АТФ), забезпечується синтез катехоламінів, стероїдів (гідроксилювання);

3. 25% Г-6-Ф окислюється у печінці в анаеробному циклі до піровиноградної кислоти і молочної кислоти;

4. 55% Г-6-Ф відщеплюється від фосфорної кислоти і поступає у кров. Із нього 9% відкладається в виді глікогену у м’язах; 30% перетворюється у жирових клітинах у жири; 61% окислюється в тканинах у 2 етапи:


  • анаеробний гліколіз у печінці, міокарді, м’язах (у стані спокою). На цьому етапі глюкоза перетворюється у піровиноградну кислоту, а у кістякових м’язах при роботі утворюється молочна кислота, яка в печінці і м’язах ресинтезується в глікоген;

  • аеробний гліколіз – цикл ди- та трикарбонових кислот (цикл Кребса, лимоннокислий цикл) відбувається в мітохондріях за схемою: Ац-КоА ®окислення®СО2 + Н2О + 25,5 молекули АТФ. Піровиноградна кислота, що утворилася в процесі анаеробного гліколізу переходить у молочну кислоту, а утворена в процесі аеробного гліколізу - декарбоксилюється з утворенням ацетил-КоА (необхідний для синтезу жирних кислот, холестерину, кетонових тіл);

Усього з однієї молекули глюкози утворюється 38 молекул АТФ, із них в анаеробних умовах 2 молекули.

При голодуванні основним джерелом енергії стає жир, а глюкоза витрачається для забезпечення роботи головного мозку, оскільки вона для клітин мозку є єдиним енергетичним субстратом. Клітини головного мозку засвоюють глюкозу без участі інсуліну за градієнтом різниці концентрації. Печінка в звичайних умовах продукує близько 130 мг глюкози за хвилину. Із цієї кількості головний мозок споживає близько 60% - 80 мг/хв. (115 г/добу).

Жирні кислоти зменшують поглинання глюкози у м’язах, а підвищення рівня глюкози у крові призводить до зменшення рівня жирних кислот і посилення ліпогенезу. Усі інші гормони (глюкагон, катехоламіни, глюкокортикоїди, гормони щитоподібної та статевих залоз, соматотропін та інші) є контрінсулярними. Вони прямо або опосередковано підвищують рівень глюкози у крові, посилюючи гліколіз або гліконеогенез.

При дефіциті інсуліну, що спостерігається у хворих на ЦД, зменшується проникливість мембран для глюкози у м’язовій та жировій тканинах, гальмується окислення та фосфорилювання глюкози. Як наслідок цього виникає гіперглікемія, глюкозурія, гіперлактацидемія, утворюються недоокислені продукти обміну речовин.


2.2. Жировий обмін

Жири у організмі людини є основним резервом енергії. При утилізації 1 г жиру утворюється 9.2 кКал енергії (36.8 кДж). За необхідністю жир надходить із депо у вигляді неестерифікованих жирних кислот (НЕЖК) у кров, а з нею - в печінку. За умови основного обміну НЕЖК дають 50% загальної кількості енергії. Тригліцериди (ТГ) у печінці комплексуються з a- і b-глобулінами, утворюючи a- і b-ліпопротеїни. Вивільнення ТГ із цих комплексів проходить під впливом ліпопротеїнової ліпази. Нормальними проміжними продуктами обміну НЕЖК є кетонові тіла (0.9 – 1.7 ммоль/л; 5 – 10 мг%): b-оксимасляна кислота (65%), ацетооцтова кислота та ацетон (35%). У підсумку з НЕЖК у печінці утворюється ацетил-КоА, який кондесується в ацетоацетил-КоА. Останній перетворюється під впливом ферменту діацилази у ацетооцтову кислоту. Окислення ацетоацтової кислоти до СО2 і Н2О відбувається у циклі Кребса (цикл трикарбонових кислот) поза печінкою – у м’язах, легенях, нирках.


2.3. Білковий обмін

У нормі у плазмі міститься 65 – 75 г/л білків. Більше 50% із них становлять альбуміни, інше – суміш глобулінів (a1-, a2-, b- і g- фракції). Альбуміни синтезуються в печінці (у гепатоцитах), а глобуліни – в елементах ретикулогістіоцитарної системи.

Основними елементами сполучної тканини є колагенові та еластичні волокна, які мають білкову природу. Високомолекулярні лінійні поліелектроліти сполучної тканини називаються мукополісахаридами, а комплекси їх з білками – мукопротеїдами. Окрім них, у крові є також глікопротеїди (4%), які містять надлишок глікозаміну. Інсулін впливає на синтез білка шляхом посилення транспорту амінокислот у клітини, активації ферментів, посилення утилізації глюкози. Окрім інсуліну, синтез білка посилює соматотропний гормон. Розпад білка до амінокислот стимулюють кортикотропін, тиреотропін, глюкокортикоїди та тироїдні гормони (при їх надлишку).
3. Цукровий діабет (DIABETES MELLITUS)

Цукровий діабет був відомий ще в древньому Єгипті. Описаний Цельсом (30 р. до н.е.– 50 р. н.е.) , Галеном (129 – 201 р. н.е.), Авіценною (980 - 1037 р. н.е.). Хворобу назвав “цукровий діабетом” Томас Уїлліс (1674) за смаком сечі. Лангерганс у 1869 р. описав острівці у підшлунковій залозі, а Соболєв у 1900 р. довів їх зв’язок з діабетом. Бантінг і Бест у 1921 р. виділили інсулін, а Сенджер у 1955 р. встановив його структуру. Синтез інсуліну був здійснений у 1964 р. Катсояннісом (США).



Цукровий діабет (ЦД) – за визначенням експертів ВООЗ, це стан хронічної гіперглікемії, зумовлений порушенням утворення або дії інсуліну. Це – хронічне ендокринно-обмінне захворювання, зумовлене абсолютною (порушення утворення) або відносною (порушення дії) недостатністю інсуліну внаслідок дії різноманітних ендогенних (генетичних) та екзогенних факторів, яке супроводжується порушенням усіх видів обміну речовин, у першу чергу, вуглеводного з найбільш характерним його проявом – гіперглікемією, ураженням різних органів і тканин, у першу чергу, судин та нервів.
ЕПІДЕМІОЛОГІЯ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ.

Розповсюдженість ЦД у окремих країнах різниться: в Японії, Китаї – 0,7 – 0,9%, у країнах Західної Європи 3–8%, серед деяких індіанських племен США 15–20%. На сьогодні у світі понад 170 млн. хворих на ЦД. Витрати на лікування хворих є значними. Так у США (1992) збитки від ЦД становили 102 млрд. доларів (прямі витрати на лікування – 45 млрд. доларів, а непрямі, як наслідок інвалідизації тощо – 47 млрд. доларів). ЦД є головною причиною сліпоти, 50% усіх ампутацій (без травм). У хворих на ЦД у 2-3 рази частіше діагностують ІХС, а смертність від ІХС у 2-5 разів вища, порівняно з популяцією. У світі спостерігається постійне зростання кількості хворих на ЦД, яке за 10 років збільшується у 1,5 – 2 рази.



Причини зростання ЦД можна пояснити такими факторами:

Зростає кількість генетичних порушень у населення. У етіопатогенезі ЦД велике значення має генетичний (спадковий) фактор;

Збільшується тривалість життя населення у розвинутих країнах, що збільшує частоту розвитку ЦД;

Значно зростає частота надмірної маси тіла і ожиріння у населення;

Збільшується частота розвитку атеросклерозу;

Покращення діагностики і раннє виявлення ЦД.


ЕТІОЛОГІЯ ТА ПАТОГЕНЕЗ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ

Цукровий діабет 1 типу (інсулінозалежний) є поліетіологічним захворюванням. Фактори, які спричиняють його розвиток, найчастіше діють у комплексі: чинники зовнішнього середовища (віруси, токсини, стрес) діють на генетично схильний організм. У реалізації дії приймають участь декілька генів і тільки певна їх комбінація призводить до схильності на ЦД. Доведений зв’язок розвитку ЦД з HLA – антигенами DR3; DR4; Dw3; Dw4; B8; В18, Bw15; DQB10302; DQA10301, за наявності яких ризик розвитку ЦД зростає у 7 – 14 разів (чим більша кількість антигенів, тим вищий ризик захворіти на ЦД).

За сучасними уявленнями ІЗЦД розглядається як автоімунне захворювання. На тлі генетичної схильності на b-клітини діють різні діабетогенні фактори зовнішнього середовища – віруси (Коксакі, ретровіруси, паротиту, гепатиту А), токсини, харчові фактори (надмірна кількість у їжі нітратів та нітритів тощо), лікарських препаратів (циметидин, глюкокортикоїди, індометацин тощо), які призводять до деструкції b-клітин. Утворені антигени діють на багатоядерну фагоцитарну систему, що призводить до включення їх в імунні та запальні процеси і модуляції імунної відповіді через Т- і В-лімфоцити (В-лімфоцити виробляють антитіла, а Т-лімфоцити продукують ростовий фактор – інтерлейкін ІЛ, g-інтерферон, фактор некрозу пухлин). Як наслідок, посилюється вироблення у макрофагах автоантитіл до b-клітин, що призводить до їх руйнування і продовження автоімунної реакції. При тривалості ЦД 1 типу до 5–6 років b-клітини в острівцях Лангерганса зникають майже повністю. Клініка ЦД проявляється при знищенні понад 2/3 b-клітин.



Обгрунтування цієї теорії:

а) розвиток захворювання пов’язаний з системою HLA-антигенів;

в) існує тісний зв’язок ЦД з іншими автоімунними захворюваннями;

с) у крові хворих на ЦД виявляють антитіла до b-клітин;

д) при гістологічному дослідженні має місце інфільтрація острівців лімфоцитами (мононуклеарами)

е) в острівцях спостерігається інсуліт.

Внаслідок дії діабетогенних факторів спостерігається також посилення вільнорадикального окислення. Під впливом вільних радикалів (О2, NO) білки мембрани b-клітин денатуруються і стають автоантигенами, що посилює автоімунну реакцію.

У патогенезі ЦД 2 типу має значення інсулінорезистентність. Причинами її можуть бути: наявність антитіл до інсуліну, підвищення рівня контрінсулярних гормонів, вільних жирних кислот (ВЖК), кетонових тіл. Інсулінорезистентність розрізняють печінкову і периферичну. При лікуванні інсуліном через 3-6 місяців спостерігається відновлення чутливості до інсуліну у печінці і, як наслідок, зменшення продукції глюкози печінкою, однак утилізація глюкози у периферичних тканинах залишається зниженою.



ЦД 2 типу також є поліетіологічним захворюванням, однак причини його виникнення та патогенез відрізняються від ЦД 1 типу.

1. Генетичний фактор (спадковість).

Наявність зазначених вище HLA-антигенів створює схильність до розвитку ЦД.

2. Зниження чутливості до інсуліну печінки і периферичних тканин. Це може бути вроджений або набутий (підвищення рівня контрінсулярних гормонів при хворобі Іценка-Кушинга, акромегалії, хронічний стрес тощо) дефекти, які ведуть до розвитку периферичної інсулінорезистентості. Факторами, які сприяють розвитку інсулінорезистентності є ожиріння, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, гіперурікемія, малорухомий спосіб життя, підвищення рівня гормонів: глюкокортикоїдів, соматотропіну, катехоламінів, тироксину тощо.

3. Порушення секреції інсуліну. На початкових етапах відзначається гіперінсулінемія, однак згодом спостерігається гіпоінсулінемія. Зменшення чутливості b-клітин до глюкози веде до порушення секреції інсуліну (1-ї фази). У поєднанні з інсулінорезистентністю на периферії (до ендо- і екзогенного інсуліну) це веде до постійної посталіментарної гіперглікемії, що, у кінцевому результаті, призводить до виснаження b-клітин.

4. Ожиріння. У нормі на ліпоцитах знаходиться близько 50 000 рецепторів до інсуліну. При ожирінні зменшується не лише чутливість рецепторів до інсуліну, але й їх кількість. На початкових стадіях гіперінсулінемії спостерігається посилення поглинання глюкози жировою тканиною, що призводить до збільшення ожиріння. Однак з часом кількість і чутливість рецепторів на адіпоцитах зменшується і, як наслідок, зменшується засвоєння глюкози і зростає гіперглікемія.

5. Гіперпродукція контрінсулярних гормонів – порушення секреції інсуліну та гіперглікемія виникають за механізмами, властивими окремим гормонам (глюкокортикоїди посилюють глюконеогенез, гліколіз у печінці, зменшують проникливість глюкози через мембрани тканин тощо).

6. Зменшення активності глікогенсинтетази у м’язах супроводжується збільшенням кількості вільної глюкози у крові. Це приводить до гіперінсулінемії і виснаження b-клітин.

7. Посилене утворення аміліну (відкритий у 1989 р., утворюється у секреторних гранулах разом з інсуліном як наслідок внутрішньоклітинної деградації гранул). При ЦД спостерігається:

а) відкладання амілоїду у острівцях Лангерганса як наслідок дії антитіл до аміліну;

б) гіперінсулінемія призводить до підвищення утворення аніліну і дисфункції b-клітин і зменшення продукції інсуліну.

Амілін є антагоністом інсуліну у м’язах: зменшує поглинання глюкози, зменшує синтез глікогену, посилює глюконеогенез, глікогеноліз, синтез глюкагону, що сприяє розвитку інсулінорезистентності.

8. Токсичність гіперглікемії. Внаслідок хронічної гіперлікемії функція b-клітин (секреція інсуліну) знижується. При нормоглікемії синтез інсуліну покращується, чим і пояснюється феномен “медового місяця” (покращення перебігу і зменшення дози інсуліну у дебюті ЦД 1 типу). Як наслідок гіперглікемії:

а) спостерігається резистентність рецепторів до інсуліну. Зменшення глікемії супроводжується зменшенням гіперінсулінемії і підвищенням чутливості рецепторів до інсуліну;

б) підвищується рівень глікозильованих білків, що призводить до ураження тканин і підвищення їх імуногенності.

9. Токсичність гіперінсулінемії. Гіперінсулінемія посилює проліферацію гладких м’язів, збільшує синтез холестерину, ЛПНЩ, зменшує активність Na-залежної АТФ-ази. Вказані дії сприяють розвитку атеросклерозу.

10. Автоімунні фактори. Гіперглікемія, гіперінсулінемія змінюють імуногенність тканин, призводять до їх ураження і запускають автоімунні процеси.

Одночасно діє кілька факторів, які часто посилюють один одного. У результаті виникає:



  • Периферична інсулінорезистентність

  • Порушення функції b-клітин

  • Підвищення утворення глюкози у печінці






Порушення обміну речовин у хворих на цукровий діабет

Основна роль у патогенезі ЦД і його ускладнень належить порушенню вуглеводного обміну. Внаслідок дефіциту інсуліну знижується проникливість мембран у м’язах і жировій тканині для глюкози та внутрішньоклітинний її метаболізм, а також збільшується продукція глюкози у печінці. Наявна за ЦД гіперглікемія веде до посиленого глікозилювання білків мембран клітин, у першу чергу судин. Внаслідок збільшення рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) і зменшення дифосфату в еритроцитах виникає гіпоксія тканин на периферії. Порушення мембрани капілярів, еритроцитів, тромбоцитів призводить до порушення гемостазу і реологічних властивостей крові.

Важливе значення має збільшення поліолового шляху метаболізму глюкози. Якщо у здорових осіб у пентозному циклі метаболізується близько 2% глюкози, то у хворих на ЦД цей показник може зростати до 6% і більше. Посилення поліолового шляху метаболізму глюкози збільшує утворення і нагромадження у тканинах сорбітолу, що супроводжується підвищенням осмолярності і кількості внутрішньоклітинної рідини і ураженням тканин (кришталик, інтима судин). Підвищення активності альдозоредуктази та сорбітолового шляху обміну глюкози призводить і до підвищення секреції СТГ.

Важливим проявом порушення вуглеводного обміну у хворих на ЦД є глюкозурія. У здорових осіб у сечі глюкоза практично відсутня, оскільки в ниркових канальцях вона реабсорбується з первинної сечі. Цей процес забезпечується ферментами гексокіназою та фосфатазою. Гіперглікемія призводить до посилення активності ферментів, але тільки до певної межі (8,9 ммоль/л). За інсулінової недостатності реабсорбція глюкози знижується і глюкозурія може проявлятися навіть при відносно невисокій гіперглікемії, тобто виникає невідповідність між ступенем гіперглікемії та виразністю глюкозурії.

Гіперглікемія, через підвищення осмотичного тиску крові та впливу її на ЦНС, призводить також і до зневоднення тканин. Внаслідок зневоднення тканин порушується клітинний обмін, виникає спрага (полідипсія) та посилюється діурез (поліурія). Однією з причин поліурії також є і підвищення осмотичності сечі, що зумовлено глюкозурією, а при декомпенсації і виділенням з сечею продуктів білкового та жирового обміну (кетонові тіла тощо).

Порушення жирового обміну є наслідком дефіциту інсуліну та порушення обміну вуглеводів, а також дії контрінсулярних гормонів. Гальмування процесів ліпогенезу призводить до гіперліпідемії та дисліпідемії. Підвищення вмісту НЕЖК у крові хворих на ЦД є компенсаторною реакцією на порушення вуглеводного обміну. Гіперліпідемія є одним з факторів жирової інфільтрації печінки. Надходження жиру в печінку, збіднену на глікоген, є проявом адаптації її в енергетичному обміні: внаслідок виснаження як джерела енергії глікогену в ній утворюється з жиру інший легко утилізований субстрат – кетонові тіла. Таким чином, жирова інфільтрація печінки і подальший кетоз є наслідком дефіциту інсуліну. Розвитку жирової інфільтрації сприяє, окрім збіднення печінки на глікоген, багата на жири дієта і недостатність ліпотропних харчових чинників, надмірна продукція СТГ та інші фактори.

Проявом декомпенсації жирового обміну є кетоз, безпосередньою причиною якого є інсулінова недостатність, посилений розпад НЕЖК у печінці, порушення ресинтезу ацетооцтової кислоти та окислення її в циклі Кребса. Внаслідок гіперкетонемії і кетонурії виникає порушення водно-сольового обміну, пригнічуються ферментні системи головного мозку з подальшим розвитком коми.

Порушення жирового обміну проявляється також гіперхолестеринемією – наслідок посиленого утворення холестерину у печінці і зменшенням його розпаду. Ступінь її залежить від компенсації ЦД і при декомпенсації рівень холестерину може зростати до 40 ммоль/л.

Одним з проявів дисліпідемії є підвищення кількості ліпідів низької та дуже низької щільності (ЛПНЩ і ЛПДНЩ), які є високоатерогенними. Це створює умови для розвитку у хворих на ЦД атеросклерозу. Активну роль у цьому грає також і посилення перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), яке призводить до порушення структури і функції клітинних мембран.

Зміни білкового обміну здебільшого проявляються порушенням синтезу та посиленням розпаду білка. При недостатності глікогену глюкоза утворюється з невуглеводних речовин: гліцерину, молочної кислоти, амінокислот, лимонної, щавелево-оцтової, кетоглутарової кислот. Цей процес називається глюконеогенез. Утворення глюкози з пірувату здійснюється в печінці у циклі Корі. При розпаді білка утворюються амінокислоти, з яких 50% становить аланін. Утворення глюкози з аланіну йде за схемою: аланін ® піруват ® оксалоацетат ® триозофосфат ® фруктозо 6-фосфат ® глюкозо-6-фосфат ® глюкоза. Окрім недостатності інсуліну, глюконеогенез посилюється під впливом АКТГ і глюкокортикоїдів. Як наслідок порушення білкового обміну виникає диспротеїнемія (зменшується кількість альбумінів, збільшується кількість a2-, b- і g-глобулінів), посилюється утворення аміаку, сечовини та інших продуктів розпаду білка, що, при декомпенсації ЦД, призводить до гіперазотемії та гіперазотурії (кетонурії).

  1   2   3   4


База даних захищена авторським правом ©lecture.in.ua 2016
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка